En type af hvide blodlegemer, der spiller en central rolle i immunsystemet. Forkortelsen T står for thymus, som er den latinske betegnelse for brisselen, som er det organ, hvori deres endelige udvikling forekommer. Selvom der findes forskellige typer af T-celler med forskellige egenskaber, udtrykker de alle T-cellereceptormolekyler (TCR) på deres overflade.

Inddeling

Man inddeler T-cellerne i:

• Hjælper T-lymfocytter
• Cytotoksiske T-lymfocytter (CTL)
• Regulatoriske T-lymfocytter
• Hukommelses T-lymfocytter

Hjælper T-lymfocytterne secernerer cytokiner, mens de cytotoksiske T-lymfocytter dræber mikroorganismer. Regulatoriske T-lymfocytter er med til at inhibere immunresponset.

Funktion

T-lymfocytternes funktioner er at bekæmpe intracellulære infektioner og at aktivere andre immunceller, nemlig B-lymfocytter og makrofager.

T-lymfocytter genkender intracellulære antigener og hjælper fagocytterne med at dræbe mikroorganismerne eller dræber dem selv. T-celler producerer ikke selv antistoffer (det gør B-lymfocytterne). T-celler genkender antigener i form af lineære peptider lineære peptider, dvs. at T-celler aflæser det genom, som har dannet proteinet.

I modsætning til B-lymfocytterne, som principielt kan genkende enhver molekylær konformation (fx protein, kulhydrat, lipid), er T-lymfocytterne begrænset til kun at kunne genkende korte peptid-sekvenser, som sidder i bindingskløften på et MHC-molekyle. Disse sekvenser stammer ofte fra de indre områder af proteinet. For at kunne præsenteres må proteinet først processeres i en antigen-præsenterende celle ved endogen eller eksogen processering.

Udvikling

T-cellernes udvikling har meget til fælles med B-cellernes udvikling. Som B-cellerne stammer T-celler fra stamceller i knoglemarven og de undergår gen-rearrangeringer i specielle mikro-omgivelser, hvor slutresultatet er en specifik receptor på hver celle.

Medens T-cellerne differentieres rearrangeres deres receptor-gener efter et defineret program eller forløb, som meget ligner B-cellernes, men med det yderligere forhold at den enkelte precursor celle kan følge een af to veje: enten blive en γ/∂ receptor bærende celle eller en α/β receptor bærende celle. Tidlig i udviklingen (ontogenesen) dominerer γ/∂ T-celler, men efter fødslen har mere end 90% af T-cellerne α/β receptorer. De to typer af T-celler homer til forskellige væv og har forskellige funktioner – skønt det må fremhæves at γ/∂ cellernes funktioner endnu ikke er helt klare. I de celler, der er bestemt til at blive γ/∂ celler rearrangerer γ og ∂ kæderne næsten samtidig, og den succesfulde udtryk af en γ/∂ receptor synes at afgøre hvilken kæde der udtrykkes. I α/β celler rearrangeres β kæden først. Udtrykket på cellen af en β kæde sammen med en surrogat α-kæde signalerer ophør med videre rearrangering af β kæden, og der udtrykkes nu både CD4 og CD8. Herefter rearrangeres α kæden og T-cellerne bliver dobbelt-positive CD4/CD8 thymocytter. α kæde rearrangering kan forsøges flere gange, indtil en postiv udtrykkes.

Modning i Thymus

På et meget tidligt stadie migrerer T-celle forstadierne fra knoglemarven til thymus (som progenitor T-lymfocytter). Thymus bidrager med en opdelt struktur og organiserede mikroomgivelser hvor T-lymfocytterne bliver færdigudviklet til modne naive T-lymfocytter.

T-lymfocytterne udvikles ud fra lymfoide forstadier fra knoglemarven, hvorefter de i deres centrale modningsorgan, thymus, gennemgår en modningsproces, der omfatter opbygning af T-celle receptoren (TCR) ved re-arrangering af gensegmenter (en proces der er analog med opbygningen af BCR). Dette efterfølges af en selektion der betinger at kun umodne T-celler med en receptor der har affinitet for individets selv-MHC overlever (den positive selektion). Endelig er der en negativ selektion som fravælger selv-reaktive T-lymfocytter (celler hvis TCR interagerer med høj affinitet over for kombinationen af selv-MHC og selv peptid. Denne proces har til formål at undgå selv-reaktive T-celler.

T celle udvikling involverer to typer af selektion: først i cortex en positiv selektion for genkendelse af selv-MHC. Genkendelse af selv-MHC medfører et overlevelses-signal, der ikke er nærmere defineret. Senere – i medulla – foregår der en negativ selektion hvor de celler der genkender selv-MHC kombineret med selv-peptid elimineres – dette for senere at undgå genkendelse af “selv” og dermed mulighed for autoimmunitet. Den første proces (den positive selektion) medieres af thymus’ epiteloide celler i cortex, celler der udtrykker både MHC I og MHC II, mens den anden, den negative selektion, medieres af dendritiske celler/makrofager i medulla og en anden type af epiteloide celler. Positiv selektion sikrer at alle modne T-celler kan respondere på fremmede peptider sammen med selv-MHC, og negativ selektion eliminerer selv-reaktive T-celler. Hvordan samme fænomen tilsyneladende kan medføre helt modsatte resultat er ikke klart, men hænger muligvis sammen med affiniteten af interaktionerne. En subpopulation af selv-reaktive CD4-positive T-lymfocytter (har affinitet for selv-MHC og desuden affinitet for selv-peptid) undgår den negative selektion og fungerer herefter som regulatoriske T-lymfocytter (T_Reg). De er karakteriseret ved at udtrykke CTLA-4 (i stedet for CD28) og udtrykker FOXP3.

Omdannelse til effektorcelle

Efter modningen i thymus forlader de naive T-lymfocytter thymus og ”afsøger” nu de sekundære lymfatiske organers T-celle områder for ”deres” antigen (fremmed peptid i bindingskløften på et MHC molekyle på en antigenpræsenterende celle) hvor de så kan aktiveres til effektor T-lymfocytter og til memory T-lymfocytter.

Uden for modningsorganet kan møde med det specifikke antigen på en antigen præsenterende celle stimulere den nu modne, såkaldt naive, T-lymfocyt til en effektor T-lymfocyt, og naturen af denne aktivering vil så afgøre hvilke funktioner T-cellen vil få.

De naive lymfocytter forlader deres modningsorgan (knoglemarv for B-lymfocytterne, thymus for T-lymfocytterne) og kommer ud i blodbanen, hvorfra de fanges ind i de sekundære lymfoide organer (lymfeknuder, milten, MALT’en (de mere ustrukturerede ansamlinger af celler i slimhindernes lamina propria), søgende efter ”deres” specifikke antigen.

Møder de her deres antigen (for T-cellernes vedkommende foregår dette i T-celleområdet (fx i paracortex i en lymfeknude) præsenteret i bindingskløften på et klasse I eller et klasse II MHC molekyle på en antigenpræsenterende celle og stimuleres de (kræver at den APC er aktiveret og udtrykker B7), starter en modning, som for T-lymfocytternes vedkommende betyder at de ender som effektorceller (T_C, T_H1, T_H2, T_H17) eller som tilsvarende memoryceller. De naive B-celler møder deres antigen i B-celleområdet (cortex) som det intakte molekyle og kan så enten stimuleres direkte (fx ved krydsbinding af et komplekst kulhydrat, et T-celle uafhængigt antigen) eller de kan stimuleres ved binding og internalisering af antigen som indeholder peptidsekvenser, hvorefter processerede korte peptider præsenteres i klasse II MHC kløften og herefter kan B-cellen stimuleres af den specifikke T-hjælpe lymfocyt. B-cellen ender så som en antistofproducerende plasmacelle eller som en memorycelle. Mødet mellem den aktiverede T-celle og B-cellen, der har internaliseret antigen sker på overgangen mellem cortex og paracortex. At cellerne vandrer netop hertil skyldes chemokiner.

I forbindelse med lymfocytternes aktivering får de – bl.a. afhængig af hvor aktiveringen foregår – aktiveret udtryk af homing-ligander, der har betydning for hvor cellerne senere vil søge hen.

Naive T-celler vil kun respondere på antigen når en APC både præsenterer specifik antigen til T-celle receptoren og samtidig besidder B7, der som interaktionsmolekyle på T-cellen bruger molekylet CD28. Aktiveringen af T-cellen kræver altså to signaler: Det første er interaktionen mellem TCR og MHC-peptid, og også omfatter interaktion mellem CD4 eller CD8 og MHC, og endelig omfatter signaltransduktion via CD3. Det andet er interaktionen mellem B7 og CD28. De tre typer af celler der kan fungere som professionelle antigenpræsenterende celler er dendritiske celler, makrofager og B-celler. Hver af disse tre celler har en bestemt funktion ved udviklingen af et immunresponse.

• Dendritiske celler i vævene optager antigen (med faresignal) ved fagocytose og pinocytose, og de stimuleres af den samtidige inflammatoriske reaktion til at migrere til det lokale lymfatiske væv, hvor de differentieres til modne dendritiske celler, der som afgørende element udtrykker co-stimulatorisk aktivitet (B7). De fungerer som de mest effektive aktivatorer af response i naive T-celler.
• Makrofager fordøjer effektivt partikulære antigener så som bakterier, og de induceres af infektive stimuli til at udtrykke MHC klasse II molekyler og til at udtrykke costimulatorisk aktivitet (udtrykke B7).
• B-cellernes specielle evne til at binde og internalisere opløselige antigener via deres receptorer er sandsynligvis vigtigt for aktiveringen af T-celler mod denne type af antigener, igen under forudsætning af at B-cellen i sin funktion som antigenpræsenterende celle samtidig udtrykker co-stimulatorisk aktivitet (B7). Oftest beskriver vi dog at stimulationen af den specifikke B-celle fra den specifikke T-hjælpecelle kræver et 2. signal, nemlig via CD40/CD40-ligand, hvor B-lymfocytten altid udtrykker CD40, mens T-lymfocytten da den blev aktiveret af en APC blev aktiveret til at udtrykke CD40L.

Aktiveringen af T-celler, som udføres af de professionelle antigenpræsenterende celler, fører til deres proliferation og differentiering til armerede effektor T-celler. Proliferationen og differentieringen af T-cellerne skyldes dannelsen af cytokiner, specielt T-celle vækstfaktoren IL-2. IL-2 dannes af den aktiverede T-celle selv og binder til IL-2 receptor på den samme celle (virker autokrint). IL-2’s binding til høj-affinitets receptorer på den aktiverede T-celle vil så aktivere T- cellen til proliferation (stimulationen af T-cellen bevirker nemlig også at en lav-affinitets IL-2-receptor med β/γ-kæder får tilføjet en ekstra kæde, en α-kæde, og dermed bliver højaffinitetsreceptor) . T-celler hvis antigen-receptorer bindes, men uden at der er et co-stimulatorisk signal (via B7-CD28) danner ikke IL-2, og de vil så enten blive anerge eller dø (bevirker hvad der kaldes perifer tolerance). Det dobbelte behov for både antigen-binding og co-stimulation forhindrer naive T-celler i at respondere på antigener fra selv-vævs-celler, som mangler co-stimulatorisk aktivitet. Prolifererende T-celler bliver nu til armerede effektor T-celler, hvad der er den afgørende proces i den adaptive immunitet. Så snart en ekspanderet klon af T_C-celler får effektor-egenskaber, kan disse celler virke på en hvilken som helst target-celle, som har antigen på sin overflade. Behøver således ikke co-stimulation.

Effektor T-celler har flere forskellige funktioner. De kan dræbe inficerede celler via CD8-positive cytotoksiske T-lymfocytter, og de kan aktivere makrofager via CD4-positive T_H1 eller T_H2 -celler. Endelig kan såvel T_H1 T-celler som T_H2 T-celler stimulere og aktivere B-celler til klasseskift, somatiske hypermutationer og endelig til memoryceller eller antistofproducerende plasmaceller. Endelig er en funktion af T_H1 celler at virke som hjælpeceller for aktiveringen af T_C-celler.

Mekanisme

T-celle receptoren er membranbundet og for de konventionelle T-celler (med α/β receptor) genkendes alene korte peptid-kæder, der sidder i bindingskløften på et klassisk MHC-molekyle. Det andet væsentlige forhold er, at T-lymfocyttens effektor-funktioner er knyttet til cellens interaktion med en anden celle, på hvis overflade T-cellens antigen er ”udstillet”.

T-cellens receptor-strukturer minder meget om B-cellens, antistofmolekylet, men begge kæder har to domæner, et cellenært konstant domæne som har en kort cytoplasmatisk del, og et ydre variabelt domæne. Begge domæner er immunglobulin-domæner og det ydre domæne kodes for af kodes for af tilsvarende gensegmenter, der under modningen af T-cellen i thymus re-arrangeres. Svarende hertil har de variable områder nogenlunde samme antal V-gener som antistofferne, men flere (D-) og J-segmenter. T-cellens receptorgener undergår dog ikke somatisk hypermutation under mødet med det specifikke antigen. Også co-receptorer er til stede, først og fremmest CD3 (med fem kæder) og ξ, som svarer til Igα og Igβ for B-cellens receptor, men derudover CD4 og CD8, som er af betydning for hvilken MHC-klasse der genkendes: MHC klasse I genkendes af T-celler med CD8 som coreceptor, mens MHC klasse II genkendes af T-celler med CD4 som coreceptor.

Signal-transduktionsprocessen er analog i B-celler og T-celler.

Stimulation med antigen

Den naive T-lymfocyt genkender altså sit antigen som et peptid, der sidder i bindingskløften på et MHC-molekyle. Præsenteres peptidet på et MHC klasse I-molekyle er T-celle receptoren knyttet sammen med co-receptoren CD8, som genkender α₃-delen af MHC I, og desuden har T_C-lymfocytten (som T_H) CD3 og ξ som molekyler til signaltransduktion. Præsenteres peptidet på et MHC klasse II-molekyle er T-celle receptoren knyttet sammen med co-receptoren CD4, som genkender β2-delen af MHC II, og desuden har T_H-lymfocytten (som T_C) CD3 og ξ som de strukturer der overfører signal.

For at blive stimuleret skal den naive T-lymfocyt imidlertid udover signal nummer 1 (TCR-peptid/MHC) have et ekstra signal, signal nummer to. Dette signal ”leveres” af den antigenpræsenterende celle via B7.1 og B7.2 (også kaldet CD80/CD86) som interagerer med molekylet CD28 på T-cellen. Denne nødvendighed af 2 signaler for stimulation er vigtig for at undgå autoimmunitet. Kun APC er i stand til at levere signal 2 til den naive T-lymfocyt. Får den naive T-lymfocyt alene signal 1 bliver den anerg og kan ikke senere stimuleres.

Et meget væsentligt element i T-cellernes genkendelse af antigener er den fysiske form, i hvilken antigenet genkendes. Et T-celle antigen består af et peptid, som er afledt af et processeret antigen, og bundet til et vævstype-molekyle (MHC I eller II). MHC-molekyler er celle-overflade glykoproteiner, hvis ikke-cytoplasmatiske del har en peptid-bindings kløft, som kan binde en lang række peptider. MHC-molekylet binder peptidet intracellulært, og transporterer det til celleoverfladen, hvor peptid-MHC kan genkendes af T-celler. TCR ser ikke bare peptidet, men skal samtidig interagere med MHC-molekylet. De to typer af MHC-molekyler, klasse I og klasse II, bærer peptider fra proteiner, der er nedbrudte (processerede) i forskellige intracellulære sites.

MHC klasse I molekyler, som præsenterer peptider til CD8-positive T-celler, binder og præsenterer peptider der er nedbrudte i cytosolen ved den såkaldte endogene processering. Typiske fremmede peptider der præsenteres af MHC I kommer fra virale proteiner, og den CD8-positive T-celle vil dræbe den inficerede celler når den genkender peptidet sammen med MHC I på celleoverfladen.

MHC klasse II molekylerne, som præsenterer peptider for CD4-positive T-celler, binder peptider fra proteiner, der er nedbrudt i sure intracellulære vesikler (phagosomer/phagolysosomer), under den såkaldte eksogene processering. Eksempelvis vil en makrofag, der er inficeret med en mykobakterie, eller en B-celle, der har bundet og internaliseret et specifikt protein-antigen, disse celler vil præsentere peptider fra de fremmede proteiner, bundet til MHC II, for CD4 T-celler. Disse T-celler vil så kunne aktivere makrofagen eller B-lymfocytten.

Det betyder altså at de to klasser af MHC molekyler transporterer peptider fra forskellige cellulære compartments til celleoverfladen, hvor de kan genkendes af T-celler, der medierer distinkte og hensigtsmæssige effektor funktioner.

Sidst opdateret 19. maj 2023