I denne artikel beskrives EGFR mutationer og deres rolle i lungecancer.

Introduktion

Lungecancer er den mest dødelige form for cancer der findes [5]. Siden 1980’erne har man set et markant fald i tilfælde af lungecancer hos mænd og en stigning hos kvinder, der de seneste år er begyndt at stagnere [1]. Dette skyldes især øget fokus på tiltag mod rygning, herunder rygelove der begrænser muligheder for at ryge i det offentlige rum. Grunden til stigningen i tilfælde hos kvinder kan skyldes en ændring i rygemønsteret mellem mænd og kvinder, hvor kvinder i højere grad siden 1980’erne har røget i samme omfang som mænd.

Der findes mange former for lungecancer. Man inddeler generelt i småcellet lungekarcinom (SCLC) og non-småcellet lungecarcinom (NSCLC), der yderligere kan inddeles i planocellulært karcinom, adenokarcinom og storcellet karcinom [3].

Årsagerne til lungecancer er en blanding af exogene faktorer, genetiske mutationer og epigenetiske ændringer. I denne opgave sættes særlig focus på EGFR mutationer, der udgør 40% af alle tilfælde af adenokarcinomer hos asiatere og 15% hos europæere [4].

Dette er et eksempel på en type af lungecancer der især er udbredte hos ikke-rygere [4]. Dette kan være interessant, da fokus på behandling af ikke-ryger relateret lungecancer kan være med til at reducere dødeligheden af lungecancer, når forekomsten af de exogene faktorer er reduceret – f.eks. ved rygelove og forebyggende kampagner.

Metode

Til litteratursøgning er anvendt Pubmed, hvor der er søgt på termer som “lung cancer”, “lung cancer mutations” og “lung cancer symptoms”. Reviews blev foretrukket til denne artikel. Til statistik gældende for Danmark er anvendt hjemmeside for Kræftens bekæmpelse og NORDCAN database.

Epidemiologi

Lungecancer er en af de mest udbredte cancerformer I Danmark. Incidensen for henholdsvis mænd og kvinder er 12,2% og 11,8% ift. alle cancerformer [1].

Det er også den mest dødelige cancerform for både mænd og kvinder [2]. Den udgør henholdsvis 24,2% og 23,7% af alle cancerdødsfald for mænd og kvinder [1].

Igennem mange år har både incidens og dødsfald været langt højere hos mænd end kvinder, men siden 1980’erne er der sket et markant fald for mænd, mens det for kvinder har været stigende [1].

Ætiologi

Lungecancer skyldes især exogene faktorer, hvoraf den mest udbredte klart er rygning [3]. Herudover er radonstråling, asbest og udsættelse for polycykliske aromater fra forurening andre exogene faktorer [3].

Der er dog også andre årsager til lungecancer end disse faktorer. Specielt adenokarcinomer der udgør 37% af alle lungecancer er udbredte hos ikke-rygere [3].

Udover de exogene faktorer, er en blanding af genetiske mutationer og epigenetiske ændringer også indvolveret i udviklingen af lungecancer.

Hyppige genetiske mutationer ved lungeadenokarcinom er EGFR, K-RAS, BRAF, ERBB2, MET, PIK3CA, AKT1/AKT2, KIT og JAK2 [6]. EGFR mutationer er klart den mest udbredte hos lungeadenokarcinomer, idet den udgør op til 40% [4]. En af karakteristikaene ved mutation i denne, er at det ikke har nogen påvirkning afhængig af rygerstatus [4].

Symptomer

Symptomer på lungecancer er hyppigst hoste, dyspnø og hæmoptyse, dvs. opspytning af blod [5]. For rygere kan nogle af disse symptomer være svært at registrere tidligt i forløbet, da de også i mindre grad kan være forbundet med rygning generelt. Her er det vigtigt at registrere om der sker en forværring af symptomer. Herudover giver disse symptomer også anledning til at mistænke en række differentialdiagnoser, som f.eks. kronisk obstruktiv lungelidelse (KOL).

Andre mindre hyppige symptomer er apetitløshed, træthed, vægttab, feber og forkølelse [5].

Epidermal vækstfaktor receptor (EGFR)

EGFR er en forkortelse for epidermal vækstfaktor receptor. Det er en transmembran receptor tyrosin kinase, der har forskellige ligander (EGF, TGF-alfa, amfiregulin etc.). Den danner homodimerer eller heterodimerer med andre fra samme receptorfamilie (ERBB familien) [4]. Genet for receptoren findes på kromosom 7 lokation p12 [7].

På Figur 1 ses hvordan binding af ligander til denne receptor fører til aktivering af en lang række pathways inde i cellen, herunder mitogenaktiveret protein kinase (MAPK) pathway, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway og signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway. Disse pathway fremmer proliferation, migration, metastase, unddragelse fra apoptose og angiogenese – alle egenskaber der er associeret med cancer [4].

Når en ligand binder til EGFR, aktiveres denne og et phosphat overføres fra ATP til et peptid substrat. Dette igangsætter så de intracellulære pathways, ved interaktion med prosurvival og antiapoptotiske targets. Det ATP-bindende site på EGFR ligger i kløften mellem N- og C-terminalen ved dets kinase domæne [9].

En mutation i denne receptor, kan føre til en permanent aktivering af receptoren uafhængig af binding af en ligand, som derfor fremmer disse egenskaber og dermed fører til udvikling af cancer [4].

En celle der har denne mutation, vil altså lettere kunne unddrage de almindelige betingelser en celle lever under.

EGFR mutationer

Mutationer i EGFR sker hyppigt i et af de 4 første exons i tyrosin kinase delen (exon 18-21). Især en deletionsmutation i exon 19 og en L858R punktmutation i exon 21 står for over 90% af mutationerne i denne receptor [4].

Udover disse hyppige mutationer er der i litteraturen også beskrevet insertioner i exon 19, E709 og G719 mutationer i exon 18, S768 og T790M mutationer i exon 20, insertioner i exon 20, T854 og L861Q mutationer i exon 21 [7].

Diagnose & behandling

Før i tiden var behandlingen af denne type lungecancer platiniumbaseret kemoterapi, men i dag anvendes EGFR tyrosin kinase inhibitorer (EGFR-TKI), da det har vist sig at EGFR mutationer er meget sensitive overfor behandling med EGFR-TKI [4].

Det afhænger dog af den specifikke form for mutation, og man skelner derfor mellem EGFR-TKI-positive og EGFR-TKI-negative cancerformer [4].

I og med at lungecancere med EGFR mutationer er sensitive for EGFR-TKI, kan det være interessant at have en diagnostisk test der kan detektere disse mutationer og således udvælge hvilke patienter der kan have gavn af en behandling med disse. Hertil er der udviklet en lang række screenings- og targeteret genotype metoder man kan anvende til at detektere patienter med disse mutationer [7].

Der er på markedet fire præparater af EGFR-TKI der anvendes til behandling af disse lungecancere – gefitinib, erlotinib, afatinib og dacomitinib. De første to præparater er reversible kompetetive inhibitorer der binder til ATP’s bindingsite [8]. På den måde kan ATP ikke binde til EGFR og dermed ikke overføre et phosphate til peptid substratet og igangsætte intracellulære pathways.

De sidste to er nyere præparater der anvendes når patienter er blevet resistente overfor den første behandling. Disse binder irreversibelt til EGFR [8].

Resistens

Ligesom man ofte ser ved kemoterapi behandling, udvikler mange også resistens overfor behandling af EGFR mutations lungecancer med EGFR-TKI [2]. Dette kan f.eks. være mutationer som ændrer på bindingsaffiniteten mellem disse lægemidler og deres aktive site, så receptoren ikke kan inhiberes.

Når patienterne igangsættes behandling med EGFR-TKI, kan det sagtens have effekt i starten, men der kan så udvikles resistens senere under behandlingen. Dette skyldes at cancerceller netop har en forøget proliferation og dermed mutationsmulighed. Og når man så anvender lægemidler der blokerer for væksten af en bestemt cancercelle, vil de celler som har en yderligere mutation der gør dem resistant overfor behandlingen med lægemidlet blive fremmet. Derfor er der fokus på udvikling af flere EGFR-TKI, så man kan behandle flere targets når der udvikles resistens.

En hyppig yderligere mutation, der gør EGFR-muterede cancerceller resistente overfor behandling med EGFR-TKI er T790M [7]. Derfor har man udviklet nye EGFR-TKI der også har virkning på EGFR celler med T790M mutationen.

Bivirkninger

Ligesom behandling med andet cytostatika, giver EGFR-TKI behandling også bivirkninger.

Der ses især et aknelignende udslæt, der er karakteriseret ved udbrud af papler og pustler i ansigtet, hovedbund, brystet og nakken [8]. Disse ses både ved behandling med reversible og irreversible EGFR-TKI.

Andre bivirkninger der især ses ved behandling med irreversible EGFR-TKI er negleinfektioner og infektioner i mundslimhinden [8].

Referencer

[1] NORDCAN databasen (http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/DK/StatsFact.asp?cancer=180&country=208) – set den 21/5/2015.

[2] Statistik på Kræftens Bekæmpelses hjemmeside (http://www.cancer.dk/hjaelp-viden/fakta-om-kraeft/kraeft-i-tal/de-hyppigste-kraeftformer/) – set den 21/5/2015.

[3] Scott M. Langevin, Robert A. Kratzke, Karl T. Kelsey, Epigenetics of lung cancer, Translational Research, Volume 165, Issue 1, January 2015, Pages 74-90.

[4] Kenichi Suda, Tetsuya Mitsudomi. Role of EGFR mutations in lung cancers: prognosis and tumor chemosensitivity. Arch Toxicol. May 2015. DOI 10.1007/s00204-015-1524-7.

[5] Shim J, Brindle L, Simon M, George S. A systematic review of symptomatic diagnosis of lung cancer. Fam Pract. 2014 Apr;31(2):137-48. doi: 10.1093/fampra/cmt076.

[6] Jang JS, Lee A, Li J, Liyanage H, Yang Y, Guo L, Asmann YW, Li PW, Erickson-Johnson M, Sakai Y, Sun Z, Jeon HS, Hwang H, Bungum AO, Edell ES, Simon VA, Kopp KJ, Eckloff B, Oliveira AM, Wieben E, Aubry MC, Yi E, Wigle D, Diasio RB, Yang P, Jen J. Common Oncogene Mutations and Novel SND1-BRAF Transcript Fusion in Lung Adenocarcinoma from Never Smokers. Sci Rep. 2015 May 18;5:9755. doi: 10.1038/srep09755.

[7] Khoo C, Rogers T-M, Fellowes A, Bell A, Fox S. Molecular methods for somatic mutation testing in lung adenocarcinoma: EGFR and beyond. Translational Lung Cancer Research. 2015;4(2):126-141. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2015.01.10.

[8] Melosky B, Leighl NB, Rothenstein J, Sangha R, Stewart D, Papp K. Management of egfr tki–induced dermatologic adverse events. Current Oncology. 2015;22(2):123-132. doi:10.3747/co.22.2430.

[9] Jorge SEDC, Kobayashi SS, Costa DB. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in lung cancer: preclinical and clinical data. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2014;47(11):929-939. doi:10.1590/1414-431X20144099.

Sidst opdateret 30. maj 2023