Elimination af lægemidler er en del af farmakokinetiken. Elimination betyder at mængden af lægemidlet i den form det blev tilført kroppen falder. Dette kan enten ske ved kemisk omdannelse, kaldet metabolisme eller biotransformation. Eller det kan ske ved at blive udskilt fra kroppen, kaldet ekskretion. Elimination er derfor summen af metabolisme og ekskretion.
Metabolisme
Formålet med metabolisme kan enten være at omdanne lægemidlet til dets aktuelle aktive form – i så fald var lægemidlet et prodrug. Ellers kan formålet være at forøge hydrofiliciteten af lægemidlet, så det lettere kan udskilles. Lægemidler er nemlig ofte lipofile og lipofile stoffer reabsorberes nemt i nyrerne. Derfor kan metabolisme øge hydrofiliciteten så det nemmere kan udskilles i nyrerne.
Man skelner mellem fase I processer der er oxidation, reduktion og hydrolyse samt fase II processer der er konjugationsreaktioner. Den største del af metabolisme af lægemidler foregår i leveren.
Fase I – oxidation
Oxidation af lægemidler foregår i leverens cytokrom P450 (CYP) enzymsystem. Dette er den mest udbredte metabolismeform af lægemidler. CYP enzymerne sidder i membranen af ER (endoplasmatisk reticulum). Disse enzymer har en hæmgruppe og det er dette der giver leverens røde farve. CYP enzymerne virker ved at kunne indkorporere et O-atom i lægemidlet, hvilket ofte bliver et ustabilt produkt der hurtigt omdannes til noget andet.
CYP enzymsystemet er en meget stor enzymfamilie og ofte anvendes flere enzymer til metaboliseringen af et lægemiddel. Ofte ser man dog at et lægemiddel har en særlig høj affinitet overfor et bestemt enzym, hvilket betyder at dette enzym har stor indflydelse på lægemidlets metabolisme og dermed farmakokinetik. Forskellige variationer i enzymets aktivitet pga. mutationer kan forklare forskellig farmakokinetik fra person til person.
Cytochrom P450 enzymerne findes især i leveren, men også i tarmmucosa, hud, lunger, hjerne, nyrer og placenta. Det er dog mest leverens enzymaktivitet der har den største betydning for metabolismen. De 6 vigtigste cytochrom P450 enzymer der findes for lægemidler er:
- CYP1A2
- CYP2C9
- CYP2C19
- CYP2D6
- CYP2E1
- CYP3A4
Fase I – Hydrolyse
Ved hydrolyse spalter man lægemidler under tilføjelse af vand, således at der kommer en OH-gruppe i den ene del og et H-atom i den anden. Disse enzymer findes primært i leveren, men også i andre væv. De hedder bl.a. esteraser, proteaser og peptidaser.
Fase I – Reduktaser
Reduktaser katalyserer en reduktion, dvs. det modsatte af en oxidation. Det kunne f.eks. være reduktionen af en nitrogruppe til en amin. Dette foregår ved reduktaser der findes i cytosol og ER i bl.a. lever og andre væv.
Fase II – Glukoronidering
Disse metaboliske processer katalyseres af glukoronyltransferaser, der findes i cellemembranen i levercellers sER og i andre væv. Disse enzymer glukoroniderer OH-grupper (fra alkoholer, phenoler og carboxylsyrer) og danner stabile etherbindinger. Disse OH-grupper kan enten være dannet ved Fase I oxidation eller være en naturlig del af lægemidlet.
Fase II – N-acetylering
Disse processer katalyseres af to N-acetyltransferaser kaldet N-acetyltransferase I (NAT1) og N-acetyltransferase II (NAT2). NAT1 findes i bl.a. colon, urinblæren og hvide blodceller, mens NAT2 findes primært i leveren. Enzymerne katalyserer N- og O-acetyleringen af primære aromatiske aminer og hydraziner.
Påvirkning af enzymaktivitet
Man kan påvirke metabolisme enzymerne ved enten at nedsætte aktiviteten ved hæmning eller hæve den ved induktion. Dette kan man enten gøre med andre lægemidler. Ved hæmning vil enzymerne blive hæmmet, mens virkningsmekanismen ved inducerende midler er påvirkning af mRNA syntesen.
Ekskretion ved nyrerne
Ekskretion vil sige udskillelse af lægemidler. Jo mere polært lægemidlerne er, desto større tendens er det til at det udskilles via nyrerne. Når man skal vurdere et lægemiddels ekskretion i nyrerne, skal man både vurdere den glomerulære filtration, den aktive tubulære reabsorption og den passive tubulære reabsorption.
Mht. glomerulær filtration vil alle stoffer der ikke er proteinbundet og vejer under 10000 Da filtreres frit, mens filtrationen falder til 0 fra 10000 til 100000 Da. Derfor er den glomerulære filtration afhængig af GFR og proteinbindingen.
De fleste lægemidler er lipofile og disse reabsorberes passivt i nyrernes tubuli. Polære og ioniserede lægemidler reabsorberes ikke.
Farmakogenetik
Farmakogenetik er den gren af farmakologien der beskæftiger sig med de genetiske forskelle mellem mennesker, der forklarer hvorfor samme dosis giver forskellig virkning hos mennesker. Man kan skelne mellem farmakodynamiske og farmakokinetiske variationer. Farmakodynamiske variationer kan være genetiske variationer der giver en anden affinitet mellem lægemiddel og receptor. Farmakokinetiske variationer kan være genetiske variationer som ændrer på farmakokinetiske egenskaber, såsom aktiviteten af metaboliske enzymer.
Lægemiddelinteraktioner
Interaktion mellem lægemidler vil sige at et lægemiddels farmakodynamiske eller farmakokinetiske egenskaber påvirkes af et andet lægemiddel som patienten behandles for samtidig. Interaktionerne kan både være negative og give bivirkninger eller en anden virkning, eller positive og tilsigtede og f.eks. nedsætte bivirkningerne.
Eksempler på farmakokinetiske interaktioner er:
- Ændring af gastrointestinal absorption
- Ændring af plasmaproteinbinding
- Øgning eller hæmning af leveromsætning
- Ændring af biliær ekskretion og enterohepatisk kredsløb
- Ændring af renal udskillelse
Eksempler på farmakodynamiske interaktioner er:
- Ændring af receptor
- Ændring af elektrolyt og væskebalance
Sidst opdateret 31. maj 2023