Eicosanoiders er lange fedtsyrer der ofte anvendes til signalering i kroppen. Prostanoider er en underklasse af eicosanoider, der omfatter prostaglandiner (mediatorer af inflammation og anafylaktiske reaktioner), thromboxaner (mediatorer af vasokonstriktion) og prostacykliner (vigtig for inflammation). De er involverede i en lang række fysiologiske processer, såsom ovulation, fødsel, mucusproduktion i ventriklen, smerte, feber og inflammation. Når man hæmmer systemet optræder der ofte bivirkninger.
Prostaglandiner har meget lokal virkning. De syntetiseres direkte i cellen efter stimuli på cellemembranen og udfra essentielle fedtsyrer. De findes i stort set alle celler.
Syntese af prostaglandiner
Ved forskellige stimuli bliver enzymet phospholipase A2 phosphoryleret og dermed aktivt. Dette omdanner nogle phospholipider i cellemembranen til Arachidonsyre. Dette omdannes så til PGG2 ved hjælp af enzymsystemerne COX-1 og COX-2. PGG2 omdannes så via celle-specifikke enzymer til andre prostaglandiner.
Her kan vi også se forskellen mellem forskellige anti-inflammatoriske lægemidler. NSAID (Non steroid anti-inflammatoriske lægemidler) er milde anti-inflammatoriske lægemidler, fordi de hæmmer COX-1 og COX-2. Dette forhindrer dog ikke syntesen af Leukotriener. Corticosteroider, som cortisol, er derimod et steroid anti-inflammatorisk lægemiddel og er et meget effektivt anti-inflammatorisk lægemiddel fordi det hæmmer allerede ved phospholipase A2 og forhindrer altså også dannelsen af Leukotriener.
Eksempler på NSAID er ibuprofen, diclofenac og acetylsalicylsyre (aspirin). Og da de forhindrer dannelsen af prostaglandiner, der også er involveret i dannelsen af den beskyttende stirred layer i ventriklen som beskytter mavesækkens væg mod mavesår, vil ibuprofen og acetylsalicylsyre dermed også kunne give mavesår.
Acetylsalicylsyre inhiberer irreversibelt især COX-1. Ibuprofen er mere selektiv overfor COX-2. Diclofenac er mere selektiv overfor COX-1.
De fleste prostaglandiner har en halveringstid på under 1 minut. Prostacykliner og thromboxaner henfalder spontant i løbet af henholdsvis 5 minutter og 30 sekunder.
COX-1 vs COX-2
Enzymerne COX-1 og COX-2 har den samme affinitet overfor Arachidonsyre. Samme KM og Kmax værdi. Der er altså ikke forskelle i deres affinitet. Men der er forskelle i de gener der koder for dem og hvordan genaktiviteten reguleres. Dette resulterer i subcelle, celle og vævsspecifik ekspression.
COX-1 er til stede i de fleste celler, mens det er COX-2 ikke. Til gengæld induceres COX-2 kraftigere under inflammatoriske stimuli og er derfor vigtigere for inflammationsterapi.
Nomenklatur
Bogstavet i f.eks. Prostaglandin F (PGF) angiver hvilke sidegrupper der sidder på ringen. Disse bestemmer den biologiske aktivitet.
Suffixet angiver antallet af dobbeltbindinger i sidekæden.
Hvor findes de enkelte prostanoider?
PGD2 findes især i hjernen og binder til dopamin som øger den intracellulære cAMP koncentration. Dette giver vasodilation, inhibering af blodplade aggregering, afslapning af GI- og uterin glat muskulatur og modificering af hypothalamus/hypofysens hormoner. PGD2 kan påvirke TXA2 receptorer og have en bronchokonstriktorisk effekt.
PGF2 findes især i uterus og ovarierne. Der binder de til FP som øger den intracellulære calcium koncentration. Dette fører til myometrielle kontraktioner og degradering af corpus luteum.
PGI2 findes især i endothel og glat muskulatur. Her binder det til IP og øger den intracellulære cAMP koncentration. Dette giver vasodilation og inhibering af blodplade aggregation.
PGE2 findes flere steder. Denne binder til 4 EP receptorer: EP1, EP2, EP3 og EP4. Binding til EP1 fører til en øget indre calcium koncentration og kontraktion af bronchial og GI glat muskulatur. Binding til EP2 fører til øget indre cAMP koncentration hvilket giver bronchodilation, vasodilation, intestinalvæske sekretion og afslapning af GI glat muskulatur. Binding til EP3 mindsker den intracellulære cAMP koncentration og fører til kontraktion af intestinal glat muskulatur, inhibering af mavestre sekretion, øget gastrisk mucus sekretion, inhibering af lipolyse, inhibering af noradrenalin frigivelse og stimulerer kontraktion af den gravide uterus.
TXA2 findes i glat muskulatur og thrombocytter. Disse binder til TP og øger den intracellulære calcium koncentration hvilket fører til vasokonstriktion, blodpladeaggregation og bronchokonstriktion.
Helt generelt virker IP, DP og EP2 inhibitoriske (f.eks. afslapning af glat muskulatur) og vasodilaterende under inflammation sammen med histamin og bradykinin. TP, FP og EP1 virker excitatorisk (f.eks. kontraktion af glat muskulatur). EP3 virker inhibitorisk.
Klinisk anvendelse
Anvendelsen af prostaglandiner omfatter bl.a. følgende:
- Provokeret abort
- Igangsættelse af fødsel
- Forebyggelse af mavesår
- Pulmonal hypertension
- Opretholde åben ductus arteriosus ved hjertefejl
Sidst opdateret 30. maj 2023