For nogle antigeners vedkommende gælder det dog, at B-lymfocytaktiveringen kan foregå uafhængig af T-lymfocyt hjælpeceller. Sådanne antigener kaldes T-lymfocyt uafhængige antigener.

De er ofte opbygget af gentagne sekvenser med samme struktur, således at de i virkeligheden besidder en række identiske epitoper, eller de indeholder en struktur, som stimulerer B-cellen. De er desuden langsomt nedbrydelige i organismen. Dextran, poly-D-aminosyrer, polymeriseret flagellin og lipopolysakkarid (LPS) er eksempler på T-lymfocyt uafhængige antigener.

T-celle uafhængige antigener deles i to grupper, TI-1 og TI-2. TI-1 antigener er samtidig polyklonale B-lymfocyt aktivatorer (ex LPS). Et sådant T-lymfocyt uafhængigt antigen vil altså ofte principielt kunne stimulere alle B-lymfocytter, men vil i særlig grad bindes til de antigenspecifikke B-lymfocytter. Disse modtager derfor fra samme molekyle både den antigene og den mitogene stimulering, uafhængigt af T-lymfocytter. TI-2 antigener er typisk kulhydrater med mange ens determinanter. Ud over at binde til B-celle receptoren (]]BCR]]) vil de samtidig krydsbinde mange BCR, hvilket vil stimulere B-cellen.

Sidst opdateret 19. maj 2023