Tolerans vil sige at kroppens immunforsvar ikke reagerer overfor en bestemt gruppe af antigener, f.eks. selv-antigener. Dette er meget vigtig i forbindelse med undgåelse af autoimmunitet. Man kan her skelne mellem central tolerans og perifer tolerans alt efter om toleransen bliver induceret i umodne celler i knoglemarv eller thymus, eller om den bliver induceret i modne celler i periferien.
I princippet betyder gen-rearrangeringsmekanismerne for både B- og T-lymfocytterne at der i udviklingen lige så vel vil være opbygget receptorer som kan genkende selv-antigener som receptorer der kan genkende ikke-selv antigener. Elimineringen af selv-reaktivitet er nødvendig for at undgå autoimmunitet, og den foregår ved at der induceres tolerans over for selv-antigener.
For T-cellesystemets vedkommende sker den centrale toleransudvikling under den negative selektion i thymus. T-lymfocytter der i thymus genkender selv-MHC med høj affinitet eller selv-peptid siddende i selv-MHC med høj affinitet induceres til apoptose og dør.
Antigen-præsenterende celler i thymus udtrykker en lang række gener, hvis funktionelle udtryk ellers fx er organspecifikt (disse udtryk er styret af såkaldte AIRE-gener). I thymus undslipper en subpopulation af T-celler med svag reaktivitet for selv denne negative selektion: de udvikles til regulatoriske CD4-positive T-lymfocytter (Treg). En sådan regulatorisk T-lymfocyt kan være karakteriseret ved at udtrykke CD25 og CTLA-4 (et CD28-lignende molekyle, som ved interaktion med B7 vil virke hæmmende på APC’s stimulation af T-celler.
Regulatoriske T-lymfocytter er desuden karakteriseret ved udtryk af transkriptionsfaktoren Foxp3. I periferien ses dette fænomen, der kaldes infektiøs anergi: hvis en antigenpræsenterende celle ikke stimuleres til at kunne stimulere T-cellerne vil den generelt inducere anergi i andre T-celler der genkender de antigener der præsenteres. Endelig, hvis en naiv T-celle i periferien interagerer med selv-peptid på MHC men ikke får ”det andet signal” (fra en antigen-præsenterende celle der udtrykker B7) vil den blive anerg, dvs. den vil ikke senere kunne stimuleres.
Generelt er T-celle toleransen overordentlig effektiv. Det skal dog fremhæves at mange selv-reaktive T-celler undslipper den negative selektion. Dette gælder fx T-celler, der har specificitet for såkaldte cryptic antigens, selv-peptider der udtrykkes i meget lavt antal, og som ikke har tilstrækkelig epitop-densitet til at bevirke negativ selektion. Toleransudviklingen i B-celle systemet er væsentligt mindre effektiv end i T-celle systemet. Der eksisterer således mange selv-reaktive B-lymfocytter – når de normalt ikke stimuleres i periferien skyldes det at de for at blive stimulerede behøver T-celle hjælp. Og når de specifikke hjælpe-T-celler er deleterede eller anerge kan B-cellen ikke få den nødvendige hjælp; den kan kaldes derfor en hjælpeløs B-celle.
Sidst opdateret 19. maj 2023